英国糖尿病前瞻性研究
United Kingdom Prospective Diabetes Study

研究设计

　　英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)开始于1977年， 其目的在于回答这样一个基本问题：在2 型糖尿病患者中，强化的血糖控制能否降低发生糖尿病并发症的危险性？

　　共有5102名新诊断为2型糖尿病的患者被选入本研究，在3个月的饮食治疗后，4209名患者被随机分配入组。除了少数肥胖患者被随机分配使用二甲双胍治疗外(共342名患者)，其他患者则随机接受常规治疗(共1138名患者)或者强化治疗(共2729名患者)。在常规治疗组中，为了使空腹血糖水平控制在15mmol/L(270mg/dl)以下，治疗措施随时进行调整。在这一组患者中，饮食治疗是主要的干预治疗，但是，在这组患者中，有许多病人因不能达到满意的血糖控制，被随机分配入磺脲类降糖药物、胰岛素或者二甲双胍(在肥胖的患者中)治疗组。

　　与此相反，在强化治疗组中，于研究开始时，患者被随机分配接受胰岛素 (共1156名患者)或者磺脲类降糖药物(共1573名患者)治疗， 本组治疗目的是将空腹血糖控制在6mmol/L(108mg/dl)以下。 接受磺脲类降糖药物治疗的患者再进一步随机分配使用氯磺丙脲或者优降糖治疗。在接受磺脲类降糖药物治疗的患者中，最终有339名患者需要胰岛素治疗，其原因为在研究期间血糖控制变差；另外有268名接受磺脲类降糖药物的患者需要加用二甲双胍治疗，其原因仍是血糖控制变差。

血糖控制

　　在UKPDS研究中，患者被追踪调查了10.0年(中位数)，共有53000病人年，因此这是在2型糖尿病中迄今为止较大的研究。

　　在整个研究过程中，常规治疗组及强化治疗组中患者HbA1c 及空腹血糖水平的持续上升，反映了2型糖尿病病程的自然进展过程，以及b细胞功能的进行性退化。图-1显示，在血糖控制上，强化治疗可以产生较为积极的影响。在强化治疗组中，于研究开始后的第一年就已见到有HbA1c水平的显著改善， 并且在整个研究过程中均维持着这种改善。 在10年后，常规治疗组及强化治疗组间，HbA1c水平的绝对差异为0.9%(7.0%vs.7.9%，p<0.0001)。

　　在强化治疗组中，于随机选用胰岛素、氯磺丙脲及优降糖的患者之间，血糖控制水平无显著差异。这表明胰岛素及磺脲类降糖药物在 2型糖尿病早期阶段有相同的作用。 但是，b细胞功能的持续性下降，意味着为了维持血糖控制，一定数量接受磺脲类降糖药物治疗的患者，最终将需要胰岛素的治疗。UKPDS研究显示，在随机分配接受磺脲类降糖药物治疗的患者中， 于研究的第一个六年时，有60%患者将需要接受胰岛素治疗，或者加用其它的口服降糖药物治疗。

　　UKPDS数据的评价是在意图-治疗基础上进行的 (即在磺脲类降糖药物治疗的患者中，为了维持血糖控制而使用了胰岛素，但是这些患者在分析时则仍属于磺脲类降糖药物组) ，在整个研究过程中，并未以患者所接受治疗的实际情况对血糖控制的不同影响进行比较。

图-1血糖控制

累计的临床最终结果

　　与常规治疗组相比，强化的血糖控制可以使发生任何与糖尿病相关并发症的危险性降低12%(相对危险性0.88，p=0.029)。此外，强化治疗还可以使发生微血管并发症的危险性显著降低25%(相对危险性0.75，p=0.0099)， 而使发生心肌梗塞的危险性降低16%(相对危险性0.84，p=0.052)。但是，在糖尿病相关死亡及所有原因引起的死亡上，强化治疗所引起的危险性的降低未达到统计学显著差异水平，并且未发现强化治疗对中风发生的危险性有显著影响。

　　在强化治疗组中，未出现任何糖尿病相关并发症的时间长于常规治疗组1.3年。

糖尿病相关死亡(累计)

　　强化治疗未能使糖尿病相关的死亡率发生显著的降低 (相对危险性0.90，p=0.34)。 但是，在追踪调查大约10年后，强化治疗组中的死亡率开始出现有下降趋势，因此，研究者认为，本研究无足够的力量来除外强化治疗对降低死亡率的有益作用(图-2)。值得注意的是，在1型糖尿病患者中的DCCT研究同样未能显示出， 强化治疗具有降低死亡率的趋势。

　　但是，强化治疗对死亡率的中性作用至少可以表明，UKPDS 研究中所使用的药物是安全的。

图-2糖尿病相关死亡率(累计)

任何糖尿病相关的并发症(累计)

　　与常规治疗组相比，强化治疗可以使发生任何糖尿病相关并发症的危险性降低12%(p=0.029，图-3)。这一累计的并发症包括有：猝死、低血糖或高血糖引起的死亡、致命或非致命的心肌梗塞、心绞痛、心衰、中风、肾衰、截肢、玻璃体出血、眼底激光治疗、一只眼睛的失明以及白内障摘除术。总而言之，UKPDS 研究发现，在常规治疗组中有38.5%的患者有糖尿病相关并发症出现； 而在强化治疗组中有35.3%的患者发生糖尿病相关并发症。

图-3任何糖尿病相关的并发症

微血管并发症(累计)

　　在UKPDS研究中，微血管并发症包括有： 需要激光治疗的视网膜病变、玻璃体出血、致命的或者非致命肾衰。与常规治疗相比，强化治疗可以使发生这些微血管并发症的危险性显著降低25%(p=0.0099，图-4)。 微血管并发症发生率在研究期间较早的分离显示，临床上强化治疗的确立，可以迅速降低微血管并发症的发生。强化治疗在降低眼睛及肾脏并发症的发生上，具有较为显著的作用。

图-4微血管并发症(累计)

UKPDS血糖控制研究：主要发现

　　UKPDS研究在2型糖尿病研究中具有非常重要的意义。它阐明了早期流行病学及临床研究中所存在的一些疑问，这些早期的研究包括有Kumamoto和急性心肌梗塞时糖尿病胰岛素-葡萄糖输注研究，UKPDS研究显示，在2 型糖尿病患者中，血糖控制对降低糖尿病晚期并发症的发生，具有有益的作用。UKPDS的结果与早期的DCCT 研究的结论具有可比性，DCCT研究同样显示出，在1 型糖尿病患者中，改善血糖控制具有显著的意义。

　　UKPDS 中主要的发现是，强化治疗可以降低发生糖尿病相关并发症的危险性，并且也可以降低发生微血管并发症的危险性，在大血管并发症方面，强化治疗具有降低发生心肌梗塞危险性的趋势。强化治疗还可以降低需要进行白内障摘除术的患者的比率。与常规治疗组相比，在研究第12年时，强化治疗可以使视网膜病变及白蛋白尿的发生率显著下降，使其危险性分别下降21%(p=0.015)及33%(p=0.000054)。在强化治疗组及常规治疗组之间，HbA1c均值的绝对差异为0.9% (即强化治疗组中的HbA1c低于常规治疗组11%)。

低血糖

　　如同所期望的那样，在强化治疗组中，发生低血糖的频率远高于常规治疗组。在强化治疗组中，有2%的患者发生严重低血糖事件，而30% 患者报导有某种程度低血糖事件出现。与效果数据不同，低血糖数据是以患者接受的实际治疗而不是最初分配的治疗为依据的。

　　在接受胰岛素治疗的患者中，低血糖的发生率总的高于接受其他治疗的患者。但是，在磺脲类降糖药物治疗的患者中，于研究开始的早一些时间内，低血糖事件的发生频率相对较高，在使用优降糖治疗的患者中，约有30% 以上的患者于研究开始时的第一年出现了某种程度的低血糖事件。在那些空腹血浆葡萄糖水平开始升高并使用磺脲类降糖药物治疗的患者中，在随后的时间内，低血糖事件的发生率显著下降(图-5)。

图-5低血糖事件

　　UKPDS 强化治疗组中低血糖事件的发生率与DCCT中所见的结果具有可比性，在DCCT研究中，强化治疗组中50%的患者及常规治疗组中21%的患者感觉有一次以上严重低血糖事件的发生。

　　在UKPDS 研究中，生活质量的测定发现(数据未发表)，低血糖对患者健康无不良的影响。在讨论强化治疗所引起的低血糖危险性时，必需要平衡考虑糖尿病并发症的高危险性以及其对患者生活质量的影响。

体重改变

　　在随机入组后，常规治疗组及强化治疗组中的患者均有体重的增加(图-6)。但是，在研究开始大约 4年后，两组中患者的体重保持恒定。在随机入组后，强化治疗组中患者体重大约增加5公斤，而常规治疗组中患者大约增加2.5公斤。研究者发现，在随机入组前3个月的饮食治疗期间，入选的患者有一定程度的体重降低。

图-6低血糖事件

　　但在不同治疗间进行比较时发现，与常规治疗相比，在强化治疗组中，被分配使用任何药物治疗的患者 (氯磺丙脲、优降糖或者胰岛素) 均有一定程度的体重增加。在10年的研究期间内，与常规治疗相比，接受胰岛素治疗的患者体重大约增加4.0公斤，此值略高于接受氯磺丙脲(体重增加2.6公斤)或优降糖(体重增加1.7公斤) 的患者。尽管在接受胰岛素治疗的患者中有一定程度的体重增加，但是患者的生活质量未受显著影响。

不同治疗组中，累计的最终临床结果

　　在对糖尿病相关的并发症、糖尿病相关的死亡及所有原因死亡的影响上，氯磺丙脲、优降糖或者胰岛素无显著差异(表-1)。这表明，血糖控制的水平是非常重要的，因此，在疾病的每一个阶段上所要达到的良好血糖控制目标，是影响对治疗进行选取的因素。

　　需要注意的是，在接受氯磺丙脲治疗的患者中， 血压平均值为143/82mmHg，而在优降糖或胰岛素治疗组中的血压平均值为138/80mmHg(p<0.001)， 此造成的结果是，在氯磺丙脲治疗组中，有较多的患者需要降压治疗。

表-1不同治疗组中，累计的最终临床结果

　　在降低心肌梗塞以及中风危险性上，氯磺丙脲、优降糖或者胰岛素具有相同的作用。但是，与优降糖及胰岛素相反，氯磺丙脲不能显著降低发生微血管并发症的危险性，而胰岛素可以使此并发症显著降低30%(p=0.015)。

　　胰岛素与另两种磺脲类降糖药物相同的相对危险性表明，胰岛素治疗不具有增加心血管疾病发生的危险性。因此研究者认为，胰岛素未增加心肌梗塞和其它大血管并发症发病率的作用表明，胰岛素不具有引起冠心病的不良影响。

不同药物所得到的临床结果

磺脲类降糖药物

　　在2型糖尿病患者中，由于b细胞功能的进行性衰竭，磺脲类降糖药物的药理作用进行性下降，在分配使用磺脲类降糖药物治疗的患者中，每年大约有7%的患者将发生口服降糖药物失效。此外，在糖尿病诊断时空腹血浆葡萄糖水平较高的患者中，口服降糖药物失效的发生率较高(表-2)。

表-2糖尿病诊断时空腹血浆葡萄糖水平与
口服降糖药物失效之间的关系

在如下糖尿病患者中，有较高的磺脲类降糖药物失效的发生率：

　＊瘦削的患者
　＊在诊断时年龄小于54岁的患者
　＊持续并且明显肥胖的患者

二甲双胍

　　在超重并且饮食治疗失效的糖尿病患者中，二甲双胍可以成为一线用药。在肥胖患者中，与常规治疗相比，二甲双胍可以使任何糖尿病相关并发症的发生降低32%(p=0.0023)、使糖尿病相关的死亡下降42%(p=0.017)、 使所有原因引起的死亡降低36%(p=0.011)、使心肌梗塞的发生率降低39%(p=0.01)； 与强化治疗相比，在使用二甲双胍治疗的患者中，较少有糖尿病相关并发症的发生(p=0.0034)，并且较少有所有原因引起的死亡(p=0.021)。

胰岛素

　　因为2型糖尿病是一种进行性疾病，随着b细胞功能进行性衰竭的发生，在许多糖尿病患者中，为了维持良好的血糖控制，而需要使用胰岛素治疗，在研究开始 6年后，大约有50%的患者将需要胰岛素的治疗。 另外，随着糖尿病病程的延长，胰岛素的需要量也进行性增加 (表-3)。

表-3糖尿病病程与胰岛素剂量

总结

　　UKPDS研究证实，2型糖尿病是一种严重的进行性疾病，在15年的研究期间中，HbA1c水平及空腹血浆葡萄糖水平持续性上升，表明胰岛b细胞功能进行性衰竭。

　　UKPDS研究清楚地阐明，在2型糖尿病患者中，改善血糖控制的强化干预治疗可以降低发生糖尿病晚期并发症的危险性。关于这一点与早期 1型糖尿病患者中所进行的DCCT研究结果相一致。

　　在2型糖尿病中，更加强化的治疗经常需要不同药物的联合使用。从UKPDS中得到的非常清楚的论点是，由于疾病进展，为了长期维持较好的血糖控制，许多糖尿病患者将需要胰岛素的治疗。

　　在UKPDS研究中，强化治疗所得到的血糖控制水平(HbA1c7.0%)是许多糖尿病治疗指南中推荐的目标。目前这一目标在大多数2型糖尿病患者中未能得以实现。 因此，在许多糖尿病患者中，必需将糖尿病控制目标设定在接近正常水平的范围内。